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研究材料生產

從概念到臨床試驗的綜合研究平臺

先導分子體內表征分析??


优发国际生物BID團隊在分子體內表征分析方面擁有多年的研發經驗,配備經驗豐富的專家和實驗人員,依托全方位的技術和能力平臺為客戶提供豐富多樣的服務。目前优发国际|随优而动一触即发已經支持了800多個項目,并成功將多個產品推進到IND申報、臨床試驗以及商業化新藥。

 

优发国际|随🃏优而动一触即发擁有很多具有歐美留學經驗的資深科💫學家和專家,可提供全方位的體內表征分析服務,涵蓋治療性單抗、雙特異性和多特異性抗體、抗體偶聯藥物(ADCS)、CAR-T等治療腫瘤的技術平臺和自身免疫性疾病、炎癥性疾病和糖尿病等領域的體內藥效評價;并且提供高質量的臨床前藥代動力學評價、安全性評價、毒理學評價、生物標志物和離體研究,最終致力于服務于全球制藥公司和造福于廣大病患。

體內藥效

 

生物治療療效的表征和評價對于先導候選藥物的選𝓀擇至關重要。在過去10多年中,优发国际|随优而动一触即发根據客戶需求和適應癥建立了細胞系、靶標和模型的有效性和實用性綜合數據庫,進一步建立了大量的藥效模型,并提供專業咨詢,根據項目需求提供客戶優質解決方案。其高質量平臺包括下列各類模型:

 

腫瘤模型

 

优发国际生物為臨床前候選藥物(PCCS)的藥效表征研究提供多種腫瘤模型服務,包括:

 

  • 同種異體移植模型

同種異體移植模型是將某品系動物來源的腫瘤細胞移植到該品系動物體內構建的腫瘤模型。优发国际生物可提供多種同種異體移植模型。

 

  • 腫瘤細胞系異種移植模型

人源腫瘤細胞系異種移植(CDX)模型是獲取藥效數據和信息的一種經濟高效的方法,尤其是對鼠沒有交叉反應的抗體。這類模型加速先導候選藥物進入IND申報和臨床開發階段。优发国际生物目前已開發并驗證了大量的CDX模型。

 

  • 人PBMC免疫重建小鼠模型

人PBMC免疫重建小鼠模型是將人外周血單🤪核細胞(PBMC)移ꦏ植入重度免疫缺陷動物構建的人免疫系統人源化小鼠模型。該模型幫助快速分析對鼠沒有交叉反應的治療性抗體在體內可能產生的免疫應答和效果。

优发国际生物目前已開發并驗證了大量的人PBMC免疫重建小鼠模型。

 

  • 靶點人源化小鼠模型(Knock-in(KI))

當需要研究抗體藥物在人類免疫系統中的藥效,或者需要研究的抗體跟小鼠沒有交叉反應的時候,基因敲入小鼠是最合適的選擇。优发国际生物能夠提供各種單靶點、雙靶點或者三靶點基因敲入的小鼠模型,用于抗體藥物的評價。以下是驗證過的各種基因敲入小鼠品系。

 

單靶點:

h-PD1,hPD-L1,hSIRPA,hCD47,hBTLA,hCD28hCTLA4,hGITR,h♊OX4hTGTTM3hAGh4-1BBhD27,

hCD3E,hCD94,hCD73,h4-1BB🐼-LhB7-H3hCD3hNKG2AhSIGLEC1♔hLRRC33,hCD226.

 

HIL7R,B-hCX𓆉CL13,B-hRSPO1,B-hIL21RhIL13hCD4hOX4TNFR2hDCD2CTLA,hIL17,hTNওFA,

HIL6,hIL33,hIL1B,hIL1B,hIL4,hIL4RA, etc.

 

雙或三靶點:

Hh❀4-1BB/h4-1BB-LhCTLA4/h4-1BBCTLA4/hLAGCTLA4/h4CTA4/TM3hx0/h4-1BB,

HhPD-1/h4-1BBhPD-1/hBTLA,hPD-1/hCD4hPD-1/CTLA4hPD-1/hGIRhPD-🧜1/hLAG,hPD-1/hOX40,

HhPD-1/hPD-L1,hCD47&hSIRPa,hPD-1/hTIGhPD-1hTIM3hPD𝄹-L1/h4ꦅ-1BBhPD-L1/hCD4,hPD-L1/hCTLA4,

HhPD-L1/hLAG3,hPD-L1/hOX40,hPD-L1/hTIM3hPD-L1/hTIGIThPD⛦-L1/hSIRPa/hCD47hPD-1/hPD-L1/h4-1BB

HhPD-1/hPD-L1/hCTLA4hPD-1/hPD-L1/hTIGIThPD-1/hPD-L1/hTIM3hPD1/h𝔉LAG3/hTIM3

HhPD⛦-1/hPD-L1/hTNFR2,hPD-1/hPD-L1/hCD4hLTA/hTNFA/hLTB etc.

 

HhIL17A/hIL17F,hTNFA/♎hIL17A,B-hIL4/hIL4RA,B✅-hIL12A/hIL12BhIL6/hL6RhIL23A/hIL12B etc.

 

人源化CD34干細胞模型

人源化CD34干細胞模♈型平臺正在建設中,該模型是將人的臍帶血胎肝造血干細胞(CD34+)移植到輻照清髓的免疫缺陷小鼠的體內模型。該模型在小鼠體內較完整的重建了人源化免疫系統(包括T/B/髓系細胞等)💖,是腫瘤免疫治療重要的藥效評價體內模型。

 

主要功能:

  • 生物發光和熒光標記分子的高靈敏度2D體內光學成像
  • 用于生物發光和熒光成像的高靈敏度3D體內光學斷層掃描
  • 高通量成像(5只小鼠同時成像)
  • 高分辨率成像(低至20微米)
  • 覆蓋430-850nm全波段的高效濾光片(28個)
  • 實現基于多光譜掃描的高品質光譜分離成像
  • 實現基于光譜分離成像而進行的背景去除及多探針成像
  • 多模式成像及影像融合

 

應用舉例-生物發光體內成像

VS Spectrum系統在原位、全身和轉移模型中的藥效評價方面有著獨特優勢。生物發光腫瘤模型提供了更貼近臨床的器官特異性腫瘤微環境,相較于皮下腫瘤模型,能更好地反應臨床的腫瘤情況🌄。成像模型能更好地模擬原發性腫瘤病灶,體現腫瘤、基質和免疫成分之間的相互作用,更有效地獲取腫瘤發展和自發性轉移的結果。因此,生物發光模型為實時追蹤疾病進展和研究藥物抗腫瘤機制和療效提♓供了理想的條件。

 

优发国际生物團隊具有多年的成像模型經驗,并利用IVISSpectrum系統建立了多種腫瘤類型的小動物活體成像模型。

 

縮略詞:靜脈(IntravenousIV);腹膜內(Intraperitone💟alIP);皮下(Subcutaneous,SC)。

可根據要求開發新模型。

 

自身免疫疾病模型

 

优发国际|随优而动一触即发可以提供多種自身免疫疾病和代謝疾病動物模型,用于單抗、🅺雙抗、多抗和蛋白類藥物的研究。具體動物模型如下:

 

  • 實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)

    MOG35-55誘導的小鼠腦脊髓炎

    MBP誘導的腦脊髓炎

    PLP131-135誘導的腦脊髓炎

 

  • 類風濕性關節炎(RA)模型

    膠原誘導的小鼠關節炎

    膠原誘導的大鼠關節炎

    佐劑誘導的大鼠關節炎

 

  • 哮喘模型

    卵清蛋白(OVA)誘導的哮喘

    屋塵螨(HDM)誘導的哮喘

 

  • 系統性紅斑狼瘡(SLE)模型

    Pristane誘導的小鼠系統性紅斑狼瘡

    MRL/lpr系統性紅斑狼瘡

 

  • 腸炎模型

    DSS誘導的腸炎

 

  • 氣囊模型

    卡拉膠誘導的小鼠氣囊

    卡拉膠誘導的大鼠氣囊

    rhiL-13誘導的小鼠氣囊

 

  • 特應性皮炎(AD),銀屑病,遲發型超敏反應(DTH)和瘙癢模型

    DNCB誘導的小鼠特應性皮炎

    DNCB誘導的大鼠特應性皮炎

    Oxazolone誘導的小鼠特應性皮炎

    MC903誘導的小鼠特應性皮炎

    咪喹莫特(IMQ)誘導的小鼠銀屑病

    IL-23誘導的耳朵表皮增生

    KLH誘導的遲發型超敏反應

    Oxazolone誘導的遲發型超敏反應

    hiL-31誘導的瘙癢

 

  • 纖維化和肝損傷模型

    博來霉素誘導的肺纖維化

    酸誘導的腎纖維化

    對乙酰氨基酚(APAP)誘導肝損傷

 

  • T細胞依賴性抗體應答(TDAR)

    KLH誘導的T細胞依賴性抗體應答

 

  • 嗜酸性粒細胞性胃腸炎(EG)

    卵清蛋白誘導的嗜酸性粒細胞性胃腸炎

 

代謝疾病模型

 

  • 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)
  • 高脂飲食誘導肥胖模型(DIO)
  • 蛋氨酸與膽堿缺乏高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝模型(NASH)
  • mFc.hGDF15誘導的體重減輕

 

移植物抗宿主病(GvHD)模型

 

  • 移植物抗宿主病(GvHD)模型

PK/PD和毒理學平臺

 

藥代動力學(PK)

 

藥代動力學(PK)是研究藥物吸收、分布、定位、代謝、生物轉化和排🍨泄的方法學。抗體PK研究的主要目標是確定具有理想的PK特征的候選藥物,以增強療效并降低毒性。先導候選藥物的PK數據為IND申報和臨床研究提供了關鍵參考。憑借豐富的經驗和能力,优发国际|随优而动一触即发建立了各類抗體PK檢測的新技術和數據庫。

 

能力

  • 驗證了各種ELISA方法的一致性和準確度
  • 通過包被Fc、Fab1、ADC小分子負載、TCR、細胞因子、VHH和白蛋白的抗原,并聯用FC、VHH或Fab2的檢測抗體進行ELISA測定
  • MSD平臺可用于微量樣本分析;具有高精度和高靈敏度
  • LC-MS平臺用于ADC分析
  • 使用行業標準WinNonlin軟件進行數據解讀

 

動物種屬

  • 小鼠、大鼠、兔和猴
  • 犬和豬(正在開發中)

 

PK參數

參數 定義 單位
Cmax 最大觀測濃度 μg/mL
Tmax 達到最大觀測濃度的時間 h
AUClast 濃度-時間曲線下面積 μg/mL*h
Vd 表觀分布容積 mL/kg
Cl 單位時間內清除的血漿藥物體積 mL/h/kg
T1/2 半衰期 h
MRT 平均滯留時間 h

 

藥效學(PD)和預毒理學

 

藥物安全性評價是治療性抗體開發的重要步驟。在該領域有多年經驗的資深專家,為抗體安全性評估提供高質量的解決方案和服務。通過早期PD和毒理學試驗結合藥代動力學研究,為非臨床研究、I期ꦆ臨床劑量選擇、毒性反應和嚴重程度分析等提供了更多參考依據。在某些情況下,短期亞急性毒理試驗(1-3個月)傳達了藥物安全性信息,并有助于確定創新候選ꦺ藥物是否可以向IND申報和早期臨床試驗。

ADA分析

 

在臨床前模型和臨床試驗中,抗體通常會🏅引起抗藥抗𝐆體(ADA),并會干擾抗體療效評價。因此,ADA檢測和評價有助于了解生物藥物的潛在免疫應答以及風險。优发国际|随优而动一触即发提供在發現和臨床前階段確定ADA生成的解決方案,服務包括:

 

  • 檢測抗體的生成
  • 抗藥抗體檢測
  • 抗藥中和抗體檢測
  • 獨特性抗藥抗體的生產和檢測

離體檢測平臺

 

病理學檢測

优发国际|随优而动一触即发使用先進的儀器和設備提供全面、高品質的病理學服務。實驗室配備石蠟包埋機,石蠟切片機、冷凍切片機、全自動🍨組織脫水機、全自動免疫組化染色機、🐓自動染色機、載玻片/包埋盒專用打號機、蠟塊專用儲存柜、載玻片專用儲存柜、-80℃冰箱、通風櫥以及光學顯微鏡、熒光顯微鏡和全片掃描儀。

 

  • 組織學實驗室能力

     

    石蠟包埋組織類型

    • 嚙齒類動物樣本(大/小鼠)
    • 靈長類動物樣本
    • 人源性組織樣本

     

    實驗類型

    • 免疫組織化學染色(單染/雙染)
    • 免疫熒光染色(單染/雙染)
    • 酶組織化學染色(EHC)
    • 組織交叉反應實驗(TCR,人源樣本)
    • 抗體篩選實驗(IVD試劑)
    • 凋亡細胞染色(TUNEL)
    • 細胞形態學快速染色(Diffquik)
    • 馬松三色染色實驗
    • 甲苯胺藍染色
    • 蘇木&伊紅染色(H&E)
    • 過碘酸雪夫染色(PAS)
    • 油紅染色
    • 固藍染色(LFB)
    • 番紅染色
    • 天狼猩紅染色

     

    組織切片類型

    • 石蠟切片
    • 冰凍切片
    • 細胞涂片

     

    HALO病理分析軟件

    • 定量陽性面積
    • 定量陽性細胞數量

 

 

流式分析平臺

基于成熟的多色流式分析平臺,优发国际生物可以提供各種exvivo實驗服務,助力候選分子的篩選。

 

  • 儀器

    GentleMACSOcto組織解離器:從各種動物組織中高效率地制備單細胞懸液。

    貝克曼庫爾特cvtoFLEXLX流式細胞儀:配置5激光,19個顏色通道,適合高通量樣本分析。

     

  • 服務能力

    人PBMC重建檢測

    細胞表面受體占位檢測

    細胞殺傷、細胞凋亡等檢測

    腫瘤浸潤免疫細胞檢測

    腫瘤相關巨噬細胞檢測

    細胞因子CBA檢測

    免疫細胞分型檢測

受體占有率(ReceptorOccupancy)試驗

通過熒光標記抗體定量檢測體內樣本或細胞系中未⛎占用受體的百༒分比從而計算出相應靶標上的受體占有率(RO)。

 

 

細胞因子測定

細胞因子是藥效和潛在副作用的生物標志物,例如細胞因子釋放綜合征(CRS)。CRS是由疾病并發癥、感染或抗體給藥或生物治療的其他不良反應引起的全身性炎癥反應。因此,評價候選藥物導致的C𝄹RS的研究是PCC篩選的關鍵部分。优发国际|随优而动一触即发常規進行Th1、Th2、Th17和CRS細胞因子檢測分析,具有高速和準確性。

可用的CRS檢測分析平臺:

  • 定制細胞因子檢測
  • MSD 多重檢測
  • FACS CBA多重檢測
  • ELISA 檢測

 

血生化(CHEM)

(CHEM)研究結果是反映尿液/腎臟、肝臟、膽囊、心血管、胰腺和胃腸道樣本中🅠碳水化合物、脂質和蛋白質代謝或含量的重要指標。這些指標為优发国际|随优而动一触即发提供了關于PCC毒理學和生物學意義的數據。优发国际|随优而动一触即发在CHEM檢測方面積累了豐富的經驗,并提供了滿足客戶需求的全面服務。

使用BS-240VET分析儀進行血生化分析的指標:

  • 肝功能:ALT、AST、ALP、T-Bil-DII、TPII、ALB、V-GT等。
  • 腎功能:尿素、肌酐、白蛋白等。
  • 心肌酶譜:CK
  • 糖代謝:Glu、B-HB等。
  • 脂肪:TC、TG等
  • 胰腺:a-AMY
  • 補體蛋白:C3、C4(正在開發中)
  • 風濕病:CRP、ASOII(正在開發中)
  • 貧血:Fe、FER(正在開發中)

血常規(HEM)

血常規(HEM)檢測作為疾病診斷和藥物安全性評價的🦂ꦐ輔助手段。檢測項目主要包括紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數和血紅蛋白含量。通過分析血液檢查數據,优发国际|随优而动一触即发提供了初步安全性評價的數據,并提供了相應治療的結論。

 

檢測技術:

  • 自動血液分析儀(BC-5000Vet)

 

HEM 檢測類型

  • 白細胞計數:WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和NK細胞
  • 紅細胞:RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、RDW-CV、RDW-SD
  • 血小板:PLT、MPV、PDW、PCT

 

凝血功能分析

凝血功能檢測評價激活凝血級聯反應后的血凝塊形成情況。优发国际|随优而动一触即发使用的分析儀支持多種檢測方法分析,包括凝血終點、色原🥂動力學分析、濁度免疫分析和自動♑血小板聚集,可提供多達60個可選擇的參數。

 

檢測儀器:

  • 自動血液分析儀(BC-5000Vet)

 

檢測能力:

  • 運行模式:自動
  • 分析模式:顯色、免疫學
  • 樣本類型:全血
  • 凝血終點分析:凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原凝固時間(Fbg)、凝血酶時間(TT)、外源凝血因子活性檢測(I、V、VII、X)、內源凝血因子活性檢測(VII、IX、XI、XII)、蛋白S(PS)、蛋白C(PC)、狼瘡抗凝物篩查(LA1)、狼瘡抗凝物確診(LA2)
  • 色原動力學分析:抗凝血酶III(ATII)、a2-抗纖溶酶(a2Pl)、血纖溶酶原(Plg)、蛋白C(PC)、凝血因子XIII(FXIII)、肝素活性(Hep)、C1-抑制劑(C1)
  • 濁度免疫分析:D-二聚體、纖維蛋白降解產物(FDP)
  • 血小板凝集分析:ADP 膠原質(Col)和腎上腺素(Epi)

 

MSD-ECL檢測系統

電化學發光免疫分析(ECLIA)是由電化學在電極表面啟動的特異性化學發光反應。

 

MSD-ECL平臺使用電化學發光標記的抗體結合物進行檢測。標簽通常使用SULFO-TAG標記。MULTI-ARRAY和MULTI-SPORT微孔板的電極表面通電后,電化學作用激發SULFO-TAG標記發出電化學發光。利用配備Methodi-cal Mind軟件的MSDS600MM系統,优发国际|随优而动一触即发顯著提升了PK、A🌄DA和細胞因子平臺的生物分析✤能力。

 

優點:

  • 高靈敏度:更靈敏的檢測下限和寬動態范圍
  • 高穩定性:單因素和多因素檢測的結果一致
  • 小樣品體積:≤50μL
  • 寬動態范圍:4-5log
  • 多重:高通量,對兩種或多種分析物具有成本效益

 

關鍵應用程序:

  • 生物標志物檢測
  • 生物藥物代謝
  • 免疫原性
  • 高通量抗體親和試驗
  • 信號通路磷酸化檢測
  • 具有384孔板的高通量

動物免疫平臺

 

雜交瘤技術是單克隆抗體研發♒꧃中的經典技術。优发国际|随优而动一触即发擁有一流的設施和專家,為客戶提供及時、高質量的服務。

 

  • 优发国际|随优而动一触即发的優勢:

    經認證的設施(如AAALAC)

    高效、高質量的免疫策略和方案(獨特的平臺和自主開發的知識產權)

    提供人源化的單克隆抗體研發服務(OmniAb?和ATX-Gx?專利技術)

    針對DNA、多肽/蛋白質、細胞、脂質體、納米顆粒或這些不同抗原的組合的免疫策略

 

  • DNA遞送
    單克隆抗體已廣泛應用于腫瘤、炎癥和自身免疫性疾病的治療。然而,高昂的費用和劑量頻率限制了患者獲得這些治療方式的機會。DNA遞送是抗體療法的一種高人力和成本效益的替代方案,遞送頻率較低,配方也更簡單。納米粒子遞送系統克服了體內的生物屏障,延長了循環,提高了抗體的表達和可持續性。因此,DNA遞送提供了一種可行的長期的治療選擇。在优发国际生物,优发国际|随优而动一触即发擁有一支經驗豐富的團隊,可以進行體內和體外研究,以確定這一生物制藥新領域的領先候選藥物。

動物設施

 

优发国际生物配有飼養SPF級動物的先進設施,坐落于上海,面積2500多平米,近8000個大小鼠籠位。該設施于2021年獲得了AAALAC認證和實驗動物使用許可證,配備了泰尼百斯綠線IVC系統、地坑式脈動真空滅菌器、AII/BII型生物安全柜、高配的輻照儀和PE小動物活體成像系統。